00:00
ctDNA / MRDSlide 1
Lời diễn giả (EN)
alterations as well as translocations and copy number gains and losses. It is important to note that in addition to the genetic footprint, the epigenetic footprint of cancers is retained in
các thay đổi cũng như chuyển vị và tăng và mất số bản sao. Điều quan trọng cần lưu ý là ngoài dấu ấn di truyền, dấu ấn biểu sinh của ung thư cũng được lưu giữ trong
00:12
ctDNA / MRDSlide 2
Lời diễn giả (EN)
ctDNA, and a plethora of epigenetic features can be detected and analyzed in ctDNA that include ctDNA aneuploidy, nucleosome occupancy, repetitive elements, fragmentation distributions. All these features can distinguish cancer from a healthy state. Certainly, ctDNA is globally hypomethylated with certain regions hypermethylated such as promoters, and again, these profiles can distinguish between cancer and healthy states. And together, these features either individually or collectively are being analyzed and utilized by different methods for cancer early detection to therapeutic disease monitoring. How do we measure ctDNA and what are several challenges? Well, I would argue that limited detection, of course, is a key limitation in ctDNA approaches. The limit of detection, certainly in a mutation-based assay like we're showing here, depends on the breadth and depth of the assay. What we're showing you here on the left-hand side is an assay that is
ctDNA, và rất nhiều đặc điểm biểu sinh có thể được phát hiện và phân tích trong ctDNA, bao gồm lệch bội ctDNA, mức chiếm dụng nucleosome, các yếu tố lặp lại, phân bố phân mảnh. Tất cả những đặc điểm này có thể phân biệt ung thư với trạng thái khỏe mạnh. Chắc chắn, ctDNA bị giảm methyl hóa toàn cục với một số vùng bị tăng methyl hóa như vùng promoter, và một lần nữa, các hồ sơ này có thể phân biệt giữa trạng thái ung thư và trạng thái khỏe mạnh. Và cùng với nhau, các đặc điểm này, dù riêng lẻ hay tập thể, đang được phân tích và được sử dụng bằng các phương pháp khác nhau để phát hiện sớm ung thư cho đến theo dõi bệnh trong điều trị. Làm thế nào để chúng ta đo lường ctDNA và có những thách thức nào? Vâng, tôi cho rằng sự hạn chế về khả năng phát hiện, tất nhiên, là một hạn chế chính trong các phương pháp tiếp cận ctDNA. Giới hạn phát hiện, chắc chắn trong một xét nghiệm dựa trên đột biến như chúng tôi đang trình bày ở đây, phụ thuộc vào bề rộng và độ sâu của xét nghiệm. Những gì chúng tôi đang cho bạn thấy ở phía bên trái là một xét nghiệm
01:24
ctDNA / MRDSlide 3
Lời diễn giả (EN)
the improvement in limit of detection with increased breadth and an increased number of alterations interrogated in a mutation-based assay, starting with few alterations, which is where the field started, and then now up to thousands, which is where the field is currently, and this is generating a limit of detection benefit. What we're showing you on the right-hand side is the typical liquid biopsy assays that are used, that are currently used, either in clinical practice or in research, as a research application, starting with tumor-naive gene panel next-generation sequencing approaches. These typically have a limit of detection of about 1,000 parts per million, less sensitive, and certainly we've seen the evolution of liquid biopsy approaches to whole-genome sequencing-based tumor-informed approaches that have brought the limit of detection down to 1 part per million, as we're showing on the right-hand side. So, how is the cell-free DNA tumor fraction computed? Cell-free DNA tumor fraction pertains to the fraction of cell-free DNA that is tumor-derived,
sự cải thiện về giới hạn phát hiện với bề rộng tăng lên và số lượng tăng lên các thay đổi được khảo sát trong một xét nghiệm dựa trên đột biến, bắt đầu với một vài thay đổi, mà là nơi lĩnh vực này bắt đầu, và bây giờ lên đến hàng ngàn, là nơi lĩnh vực này đang hiện tại, và điều này đang tạo ra lợi ích về giới hạn phát hiện. Những gì chúng tôi đang cho bạn thấy ở phía bên phải là các xét nghiệm sinh thiết lỏng điển hình được sử dụng, hiện đang được sử dụng, trong thực hành lâm sàng hoặc trong nghiên cứu, như một ứng dụng nghiên cứu, bắt đầu với các phương pháp giải trình tự thế hệ mới trên panel gen không định hướng khối u. Các xét nghiệm này thường có giới hạn phát hiện khoảng 1.000 phần triệu, ít nhạy hơn, và chắc chắn chúng ta đã thấy sự phát triển của các phương pháp sinh thiết lỏng đến các phương pháp dựa trên giải trình tự toàn bộ bộ gen có định hướng khối u đã đưa giới hạn phát hiện xuống còn 1 phần triệu, như chúng tôi đang trình bày ở phía bên phải. Vậy, phân suất khối u của DNA không tế bào được tính toán như thế nào? Phân suất khối u của DNA không tế bào liên quan đến phần DNA không tế bào có nguồn gốc từ khối u,
02:36
ctDNA / MRDSlide 4
Lời diễn giả (EN)
and the estimation of tumor fraction depends on the liquid biopsy used and the methodology. It is expressed as either an absolute value or as a fraction or parts per million, and what we're showing you here, just for reference, this is by no means all-inclusive of the commercial assays. We're showing several commercial assays and their inherent tumor fraction definition,
và việc ước tính phân suất khối u phụ thuộc vào loại sinh thiết lỏng được sử dụng và phương pháp luận. Nó được biểu thị dưới dạng giá trị tuyệt đối, phân suất hoặc phần triệu, và những gì chúng tôi đang cho bạn thấy ở đây, chỉ để tham khảo, đây không phải là tất cả các xét nghiệm thương mại hiện có. Chúng tôi đang trình bày một số xét nghiệm thương mại và định nghĩa phân suất khối u vốn có của chúng,
03:00
ctDNA / MRDSlide 5
Lời diễn giả (EN)
just for reference. Let's move on to the clinical applications of liquid biopsies, and what I'm showing you here is the current screening paradigm, as per USPSTF, where screening guidance exists for breast, lung, colorectal, and cervical cancers with variable uptake and adherence, as you'll appreciate. So, we're showing here, as you can see on the right-hand side, and several barriers to screening that pertain to patient, logistical, and financial challenges. So, in this setting, a multi-cancer early detection approach is conceptually well-positioned for cancer early detection, including cancers without screening, without screening guidelines. It can certainly identify patients at earlier stages. Now, what have we learned? What have we learned? What have we learned? What have we learned? What have we learned from the application of MCED approaches in clinical practice?
chỉ để tham khảo. Hãy chuyển sang các ứng dụng lâm sàng của sinh thiết lỏng, và những gì tôi đang cho bạn thấy ở đây là mô hình tầm soát hiện tại, theo USPSTF, nơi có hướng dẫn tầm soát cho ung thư vú, phổi, đại trực tràng và cổ tử cung với mức độ áp dụng và tuân thủ khác nhau, như bạn có thể thấy. Vì vậy, chúng tôi đang trình bày ở đây, như bạn có thể thấy ở phía bên phải, và một số rào cản đối với việc tầm soát liên quan đến các thách thức về bệnh nhân, hậu cần và tài chính. Vì vậy, trong bối cảnh này, một phương pháp phát hiện sớm đa ung thư về mặt khái niệm có vị thế tốt cho việc phát hiện sớm ung thư, bao gồm cả những bệnh ung thư không có tầm soát, không có hướng dẫn tầm soát. Nó chắc chắn có thể xác định bệnh nhân ở giai đoạn sớm hơn. Vậy, chúng ta đã học được gì? Chúng ta đã học được gì? Chúng ta đã học được gì? Chúng ta đã học được gì? Chúng ta đã học được gì từ việc áp dụng các phương pháp MCED trong thực hành lâm sàng?
04:00
ctDNA / MRDSlide 6
Lời diễn giả (EN)
So, here, I'm giving the example of the methylation-based assay Galleri, and I'm going to review a number of studies, starting with CCGA, which was a clinical validity study showing a detection rate per stage, starting from 16.8% for stage I up to 90.1% for stage IV. Subsequent studies, including the PATHFINDER1 study, showed a 1.4% positive rate, 38% true positive rate, and a variable detection per stage, again, 8% for stage I. This is solid tumors, up to 80% for stage IV cancers. PATHFINDER2 showing similar positive rates of 0.93% overall, with stage-specific detection not yet being reported. And I think a critical question is, how do we bridge MCED assay performance with cancer early detection that leads to a mortality, a cancer mortality reduction?
Ở đây, tôi sẽ đưa ra ví dụ về xét nghiệm dựa trên methyl hóa Galleri, và tôi sẽ xem xét một số nghiên cứu, bắt đầu với CCGA, một nghiên cứu xác thực lâm sàng cho thấy tỷ lệ phát hiện theo giai đoạn, bắt đầu từ 16,8% cho giai đoạn I lên đến 90,1% cho giai đoạn IV. Các nghiên cứu tiếp theo, bao gồm nghiên cứu PATHFINDER1, cho thấy tỷ lệ dương tính 1,4%, tỷ lệ dương tính thật 38%, và tỷ lệ phát hiện thay đổi theo giai đoạn, một lần nữa, 8% cho giai đoạn I. Đây là các khối u đặc, lên đến 80% cho ung thư giai đoạn IV. PATHFINDER2 cho thấy tỷ lệ dương tính tương tự tỷ lệ dương tính tổng thể là 0,93%, với phát hiện theo giai đoạn cụ thể chưa được báo cáo. Và tôi nghĩ một câu hỏi quan trọng là, làm thế nào chúng ta kết nối hiệu suất xét nghiệm MCED với việc phát hiện sớm ung thư để dẫn đến giảm tỷ lệ tử vong, giảm tỷ lệ tử vong do ung thư?
05:00
ctDNA / MRDSlide 7
Lời diễn giả (EN)
How about single-cancer early detection? So, here, the paradigm is different, where a single-cancer approach is implemented in patients at higher risk for a specific cancer, and you'll appreciate in the schematic here, these are navigated towards a screening approach that is already validated, and so, typically, these approaches have a higher sensitivity for stage I. Stage I disease, as you'll appreciate here, from three representative clinically validated assays. Talking about lung cancer and bringing the example of the DELFI
Còn về phát hiện sớm đơn ung thư thì sao? Ở đây, mô hình là khác, nơi một phương pháp tiếp cận đơn ung thư được thực hiện ở những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc một loại ung thư cụ thể, và bạn sẽ thấy trong sơ đồ ở đây, những bệnh nhân này được hướng đến một phương pháp tầm soát đã được xác thực, và do đó, điển hình là, các phương pháp này có độ nhạy cao hơn đối với giai đoạn I. Bệnh giai đoạn I, như bạn sẽ thấy ở đây, từ ba xét nghiệm đại diện đã được xác thực lâm sàng khác nhau. Nói về ung thư phổi và lấy ví dụ về xét nghiệm DELFI
05:36
ctDNA / MRDSlide 8
Lời diễn giả (EN)
fragmentome-based early detection assay, you'll appreciate a sensitivity of 71% for stage I, up to 98% for stage IV, and what we're showing on the right-hand side is that implementation of such an assay in primary care can result in a significant increase in the screening and increase in lung cancer screening, as we've shown in a recent clinical trial.
dựa trên fragmentome để phát hiện sớm, bạn sẽ thấy độ nhạy là 71% đối với giai đoạn I, lên đến 98% cho giai đoạn IV, và những gì chúng tôi đang trình bày ở phía bên phải là việc thực hiện một xét nghiệm như vậy trong chăm sóc ban đầu có thể giúp tăng đáng kể tỷ lệ tầm soát và tăng tỷ lệ tầm soát ung thư phổi, như chúng tôi đã chỉ ra trong một thử nghiệm lâm sàng gần đây.
06:00
ctDNA / MRDSlide 9
Lời diễn giả (EN)
Let's move on to the minimal residual disease setting, and from the schematic here, you'll appreciate the clinical value of ctDNA minimal residual disease across the disease journey of the patients with an early-stage cancer, from risk stratification at diagnosis to optimization of neoadjuvant and adjuvant therapy. And certainly, in order to consider ctDNA-MRD, it's very important that we consider the
Hãy chuyển sang bối cảnh bệnh tồn dư tối thiểu, và từ sơ đồ ở đây, bạn sẽ thấy được giá trị lâm sàng của bệnh tồn dư tối thiểu dựa trên ctDNA trong suốt hành trình bệnh của bệnh nhân ung thư giai đoạn sớm, từ phân tầng nguy cơ tại thời điểm chẩn đoán đến tối ưu hóa điều trị tân bổ trợ và bổ trợ. Và chắc chắn, để xem xét ctDNA-MRD, điều rất quan trọng là chúng ta phải xem xét
06:24
ctDNA / MRDSlide 10
Lời diễn giả (EN)
ctDNA-MRD as an endpoint for resectable cancers. We truly need to understand the clinical sensitivity of ctDNA-MRD. This is precisely the question we asked here, and this is a reanalysis from several neoadjuvant and adjuvant clinical trials across cancers, where we computed the concordance between ctDNA-MRD and the clinical trial endpoints. And so, what you'll appreciate here is that in ctDNA-MRD negative, negative, negative, negative patients, there is a high agreement between ctDNA-MRD negative and response, be it pathological response or a survival endpoint, these are the dark blue bars, but then there is a sizable fraction of patients with ctDNA-MRD negative that do not attain response, and these are
ctDNA-MRD như một tiêu chí đánh giá cho các bệnh ung thư có thể phẫu thuật. Chúng ta thực sự cần hiểu độ nhạy lâm sàng của ctDNA-MRD. Đây chính xác là câu hỏi chúng tôi đã đặt ra ở đây, và đây là một phân tích lại từ một số thử nghiệm tân bổ trợ và bổ trợ trên các loại ung thư, nơi chúng tôi tính toán sự tương hợp giữa ctDNA-MRD và các tiêu chí đánh giá của thử nghiệm lâm sàng. Và vì vậy, những gì bạn sẽ thấy ở đây là ở những bệnh nhân ctDNA-MRD âm tính, âm tính, âm tính, âm tính có sự tương hợp cao giữa ctDNA-MRD âm tính và đáp ứng, cho dù đó là đáp ứng bệnh học hay một tiêu chí sống còn, đây là các thanh màu xanh đậm, nhưng sau đó có một phần đáng kể bệnh nhân ctDNA-MRD âm tính không đạt được đáp ứng, và đây là
07:12
ctDNA / MRDSlide 11
Lời diễn giả (EN)
the salmon bars, which, as you'll appreciate, are sizable. So we truly need to understand the clinical sensitivity of these approaches. Some of these challenges are going to be alleviated with ultra-sensitive tumor-informed MRD. Thank you. The clinical utility of ctDNA-MRD was proven in the IMvigor011 study of atezolizumab in muscle-invasive bladder cancer, where for ctDNA-MRD positive patients, starting six weeks after cystectomy, atezolizumab administration provided a disease-free survival benefit and an overall survival benefit, leading to an FDA approval of atezolizumab as adjuvant therapy for muscle- invasive bladder cancer. This study was performed with the Signatera ctDNA assay. How about colon cancer?
các thanh màu cá hồi, mà như bạn thấy, là khá lớn. Vì vậy, chúng ta thực sự cần hiểu độ nhạy lâm sàng của các phương pháp này. Một số thách thức này sẽ được giảm bớt với MRD có định hướng khối u siêu nhạy. Cảm ơn. Tính hữu dụng lâm sàng của ctDNA-MRD đã được chứng minh trong nghiên cứu IMvigor011 về atezolizumab trong ung thư bàng quang xâm lấn cơ, nơi đối với bệnh nhân ctDNA-MRD dương tính, bắt đầu sáu tuần sau khi cắt bàng quang, việc sử dụng atezolizumab đã mang lại lợi ích về sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ dẫn đến việc FDA chấp thuận atezolizumab làm liệu pháp bổ trợ cho ung thư bàng quang xâm lấn cơ. xâm lấn cơ. Nghiên cứu này được thực hiện với xét nghiệm Signatera ctDNA. Còn ung thư đại tràng thì sao?
08:00
ctDNA / MRDSlide 12
Lời diễn giả (EN)
Here, the DYNAMIC II study showed non-inferiority of ctDNA-guided de-escalation in patients with stage II colon cancer, but in the DYNAMIC III study, which focused on stage III patients, the ctDNA-guided de-escalation led to less oxaliplatin use, less hospitalizations, but generated a slightly higher risk of recurrence. generated a slightly inferior recurrence-free survival. And this probably was driven by issues with the sensitivity of the assay, resulting in de-escalation in ctDNA false-negative cases. And then the escalation part of the study that involved chemotherapy-related escalation did not generate a survival benefit, potentially pointing to the fact that the biology of ctDNA-positive disease is different, and chemotherapy-based escalation would not generate a survival benefit. Very quickly moving to the metastatic setting, as I have to cover the full spectrum, certainly longitudinal ctDNA monitoring can detect early molecular progression.
Ở đây, nghiên cứu DYNAMIC II cho thấy không thua kém của việc giảm thang điều trị theo hướng dẫn của ctDNA ở bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn II, nhưng trong nghiên cứu DYNAMIC III, tập trung vào bệnh nhân giai đoạn III, việc giảm thang điều trị theo hướng dẫn của ctDNA đã dẫn đến việc sử dụng ít oxaliplatin hơn, ít lần nhập viện hơn, nhưng tạo ra nguy cơ tái phát cao hơn một chút. tạo ra một tỷ lệ sống còn không tái phát thấp hơn một chút. Và điều này có lẽ là do các vấn đề về độ nhạy của xét nghiệm, dẫn đến việc giảm thang điều trị ở các trường hợp ctDNA âm tính giả. Và sau đó, phần tăng thang điều trị của nghiên cứu liên quan đến việc tăng thang liên quan đến hóa trị đã không tạo ra lợi ích về sống còn, có khả năng chỉ ra thực tế rằng sinh học của bệnh ctDNA dương tính là khác nhau, và việc tăng thang dựa trên hóa trị sẽ không tạo ra lợi ích về sống còn. Chuyển nhanh sang bối cảnh di căn, vì tôi phải bao quát toàn bộ, chắc chắn việc theo dõi ctDNA theo chiều dọc có thể phát hiện sớm sự tiến triển phân tử.
09:12
ctDNA / MRDSlide 13
Lời diễn giả (EN)
Here we're showing results from the FLAURA study where molecular disease progression at week 3 on osimertinib predicted a shorter progression-free survival. An open question certainly here is whether ctDNA clearance in this setting is prognostic or predictive. Here are two examples of ctDNA-adaptive therapy upon emergence of resistance. In the APPLE study of non-small cell lung cancer, ctDNA monitoring for EGFR mutations that were tracked detected molecular progression before radiographic progression, and generated a meaningful progression-free survival benefit. And in the Serena 6 study, emerging ESR1 mutations prior to radiographic progression prompted a therapy switch, and that ctDNA-informed therapy switch from an AI to fulvestrant resulted in longer progression-free survival. The last setting that I'm going to review is the immunotherapy setting, where in order to implement ctDNA molecular response as an early endpoint of immunotherapy response, we designed the trial. Here, molecular response is determined as ctDNA clearance, at six weeks on pembrolizumab. Concordance between molecular response and RECIST response was 82%,
Ở đây chúng tôi đang trình bày kết quả từ nghiên cứu FLAURA, nơi sự tiến triển bệnh ở mức độ phân tử vào tuần thứ 3 khi dùng osimertinib đã dự đoán thời gian sống còn không tiến triển ngắn hơn. Một câu hỏi mở ở đây chắc chắn là liệu việc sạch ctDNA trong bối cảnh này có giá trị tiên lượng hay tiên đoán. Đây là hai ví dụ về liệu pháp thích ứng theo ctDNA khi xuất hiện kháng thuốc. Trong nghiên cứu APPLE về ung thư phổi không tế bào nhỏ, việc theo dõi ctDNA cho các đột biến EGFR được theo dõi đã phát hiện sự tiến triển phân tử trước khi có tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh, và tạo ra lợi ích có ý nghĩa về sống còn không tiến triển. Và trong nghiên cứu Serena 6, các đột biến ESR1 mới xuất hiện trước khi có tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh đã thúc đẩy việc chuyển đổi liệu pháp, và việc chuyển đổi liệu pháp theo hướng dẫn của ctDNA từ AI sang fulvestrant đã giúp kéo dài thời gian sống còn không tiến triển. Bối cảnh cuối cùng mà tôi sẽ xem xét là bối cảnh liệu pháp miễn dịch, nơi để thực hiện đáp ứng phân tử ctDNA như một tiêu chí đánh giá sớm của đáp ứng liệu pháp miễn dịch, chúng tôi đã thiết kế thử nghiệm. Ở đây, đáp ứng phân tử được xác định là việc sạch ctDNA, vào sáu tuần sau khi dùng pembrolizumab. sự tương hợp giữa đáp ứng phân tử và đáp ứng RECIST là 82%,
10:24
ctDNA / MRDSlide 14
Lời diễn giả (EN)
leading to the design of the Phase II/III interventional study that we're showing at the bottom, where patients with ctDNA-positive status at six weeks on pembrolizumab are then randomized to either continuing pembrolizumab or receiving pembrolizumab and chemotherapy. And altogether, these studies support, in the metastatic setting, the use of ctDNA-adaptive therapy. So, back to the key takeaway points. considering the challenges for technical performance, feasibility, biological noise in liquid biopsies, it is, again, important to understand the technical characteristics, the clinical sensitivity, and match the liquid biopsy of choice to the intended use. In terms of MCED liquid biopsy approaches, are limited currently by low sensitivity for early-stage cancers and insufficient evidence to support earlier-stage diagnosis. In contrast, single-cancer early detection assays in high-risk patients may be helpful as an adjunct to cancer screening. There's lots of momentum with ultra-sensitive liquid biopsy MRD approaches, we have seen the first FDA approval, and certainly ctDNA residual disease is a promising readout of therapy response in metastatic disease. With that, I will end, and thank you very much for your attention.
dẫn đến việc thiết kế nghiên cứu can thiệp Giai đoạn II/III mà chúng tôi đang trình bày ở phía dưới, nơi bệnh nhân có tình trạng ctDNA dương tính sau sáu tuần dùng pembrolizumab sau đó được phân ngẫu nhiên để tiếp tục dùng pembrolizumab hoặc nhận pembrolizumab và hóa trị. Và nói chung, các nghiên cứu này ủng hộ, trong bối cảnh di căn, việc sử dụng liệu pháp thích ứng theo ctDNA. Quay trở lại các điểm chính cần ghi nhớ. xem xét các thách thức về hiệu suất kỹ thuật, tính khả thi, nhiễu sinh học trong sinh thiết lỏng, một lần nữa, điều quan trọng là phải hiểu các đặc tính kỹ thuật, độ nhạy lâm sàng, và lựa chọn sinh thiết lỏng phù hợp với mục đích sử dụng. Về các phương pháp sinh thiết lỏng MCED, hiện đang bị hạn chế bởi độ nhạy thấp đối với các bệnh ung thư giai đoạn sớm và không đủ bằng chứng để hỗ trợ chẩn đoán ở giai đoạn sớm hơn. Ngược lại, các xét nghiệm phát hiện sớm đơn ung thư ở bệnh nhân nguy cơ cao có thể hữu ích như một phương pháp bổ trợ cho tầm soát ung thư. Có rất nhiều động lực với các xét nghiệm sinh thiết lỏng siêu nhạy cho MRD, chúng ta đã thấy sự chấp thuận đầu tiên của FDA, và chắc chắn bệnh tồn dư ctDNA là một chỉ số đầy hứa hẹn về đáp ứng điều trị trong bệnh di căn. Với điều đó, tôi xin kết thúc, và cảm ơn sự chú ý của quý vị.